La investigación de modificadores de la enfermedad ofrece posibilidades para la enfermedad de Parkinson
Aunque todavía hay mucho que no sabemos acerca de la enfermedad de Parkinson (EP), las terapias dirigidas a modificar la progresión de la enfermedad están al punto de grandes avances. Los investigadores están entusiasmados con el potencial de los estudios actuales para mejorar, ralentizar o algún día detener la EP.
Este artículo se basa en Actualización de la investigación: Trabajando para detener la EP, un webinar de Charlas con expertos - Expert Briefings presentado por la Dra. Lorraine Kalia, miembro del Royal College of Physicians of Canada (FRCPC, por sus siglas en inglés), profesora adjunta de la División de Neurología del Departamento de Medicina de la University of Toronto y científica del Toronto Western Research Institute y del Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Disease.
Comprender la progresión de la EP
La enfermedad de Parkinson no es una afección estática: es una enfermedad compleja y progresiva que evoluciona con el tiempo. Descubrir sus múltiples complejidades es uno de los desafíos que enfrentan los investigadores de la EP al trabajar para detener su progresión.
A medida que la gente envejece, es previsible la pérdida de algunas células cerebrales. En la EP, esta pérdida se produce a un ritmo mucho más rápido. La neurodegeneración, es decir, la pérdida progresiva de neuronas que producen dopamina (un compuesto químico relacionado con el movimiento, el estado de ánimo, etc.), está relacionada con síntomas motores y no motores que se desarrollan en la EP. Con el paso del tiempo, pueden aparecer nuevos síntomas o empeorar.
En la actualidad, disponemos de terapias que pueden tratar los síntomas de la EP —disminuir el temblor, facilitar la movilidad, mejorar el estado de ánimo y más—, pero no podemos detener la enfermedad. La investigación se encuentra en las fases iniciales del descubrimiento de terapias modificadoras de la enfermedad que podrían ralentizar o detener la pérdida de neuronas productoras de dopamina.
Exploración de terapias modificadoras de la enfermedad
Las terapias que pueden cambiar el curso de la enfermedad de Parkinson están evolucionando rápidamente. Un análisis realizado en 2023 de 139 ensayos clínicos de terapia farmacológica para la EP registrados como activos en el sitio web ClinicalTrials.gov mostró que 76 estaban investigando tratamientos sintomáticos y otros 63 estaban explorando terapias modificadoras de la enfermedad.
Aunque estas terapias aún están en el horizonte para su uso en la EP, el primer fármaco que cambió el curso de la esclerosis múltiple (EM), —una enfermedad que afecta la médula espinal y el cerebro y la columna vertebral de un individuo—, se descubrió en 1993. En la actualidad, existen más de 20 terapias modificadoras de la enfermedad para la EM. Una de las razones por las que los medicamentos para ralentizar la progresión de la EM han tenido tanto éxito es que los científicos disponen de una forma de identificar la enfermedad y observar su respuesta a las terapias. Esto se conoce como biomarcador.
Los investigadores están empezando a descubrir posibles biomarcadores relacionados con la enfermedad de Parkinson. La EP está relacionada con la aglutinación anormal de una proteína llamada alfa-sinucleína en el cerebro. La alfa-sinucleína puede actuar como biomarcador en la EP. Unos biomarcadores confiables podrían conducir a la capacidad de diagnosticar la EP antes, observar la progresión de la enfermedad y ayudar a los investigadores a diseñar y probar terapias que pudieran cambiar el curso de la enfermedad.
Cambiar el rumbo de la EP
La neurodegeneración en la EP —el daño progresivo a las células cerebrales normales y sanas— puede causar disfunción y muerte celular. Este proceso puede ser reversible. La protección celular es un enfoque que busca ralentizar o impedir este proceso.
Se espera que las áreas de investigación centradas en la protección celular sean las que más avancen en un futuro próximo. Éstas incluyen:
Ejercicio
Una de las herramientas más importantes para el tratamiento de los síntomas de la EP, mejora la salud del corazón, los músculos y los huesos, la función pulmonar y la salud cognitiva y mental. El ejercicio también puede reducir el riesgo de fracturas y caídas. Las investigaciones demuestran que también puede ayudar a mantener el movimiento en la enfermedad de Parkinson, ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas; también puede proporcionar protección celular.
Los estudios sugieren que el ejercicio podría reducir la inflamación en la EP y aumentar los factores de crecimiento: proteínas que estimulan el crecimiento celular e influyen en el funcionamiento de las células.
Alfa-sinucleína
Esta proteína abunda en el cerebro. Aunque no está claro por qué, la alfa-sinucleína funciona mal en la EP y las proteínas empiezan a plegarse mal y a pegarse entre sí, formando acumulaciones cada vez mayores. Éstas acaban formando cuerpos de Lewy.
Las células cerebrales son complejas y necesitan varios componentes sanos para funcionar. Los investigadores creen que la alfa-sinucleína malformada puede alterar estas funciones celulares e impactar en las células cerebrales cercanas. Atacar la alfa-sinucleína mal plegada puede proteger a las células cerebrales de la muerte. Hay muchas formas posibles de hacerlo. Los investigadores están explorando actualmente terapias bajo receta que podrían:
- Reducir la producción de alfa-sinucleína en la célula (Buntanetap ION464.)
- Degradar la alfa-sinucleína corrupta (Minzasolmin.)
- Reducir o impedir el movimiento problemático de la alfa-sinucleína de una célula a otra (Prasinezumab ACI-7104.056 y UB-312.)
Genes GBA1 y LRRK2
Hay una conexión entre la genética y la enfermedad de Parkinson. El GBA es el gen más común relacionado con la EP, que ocurre entre un 5 y 10% de las personas con EP. Los portadores pueden experimentar síntomas de la EP a una edad más temprana que los que no tienen una forma genética de la EP. El LRRK2 está implicado en alrededor de un 5% de la gente con antecedentes familiares de la enfermedad de Parkinson. Los portadores pueden presentar síntomas más leves de demencia y depresión.
El lisosoma, uno de los sistemas de eliminación de la célula, es una enzima que descompone y se deshace de los residuos. Algo de lo que puede deshacerse es la alfa-sinucleína. El GBA vive dentro del lisosoma. En las personas con una mutación del gen GBA, la enzima lisosomal puede ser poco activa. Los investigadores están explorando actualmente terapias por receta que podrían potenciar la actividad del lisosoma y hacer que funcione mejor.
En la EP, una mutación del LRRK2 afecta la vía lisosomal de autofagia, otro sistema de eliminación de residuos celulares, provocando una hiperactividad. Ralentizar esta actividad podría reducir la neurodegeneración. Los fármacos BIIB094 y BIIB122, destinados a frenar este exceso de actividad, se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico.
Adaptación de fármacos existentes
Terapias ya aprobadas para otras enfermedades pueden tener un gran potencial para la enfermedad de Parkinson. Si se demuestra su eficacia, puede acelerarse el proceso para empezar a tratar a personas con EP porque ya han pasado por ensayos clínicos para demostrar su seguridad.
Más de un tercio de los fármacos que se están probando actualmente en ensayos clínicos para la EP como posibles terapias modificadoras de la enfermedad son fármacos adaptados.
La amantadina es un ejemplo de adaptación de fármacos para la EP, ya que se desarrolló originalmente como tratamiento contra la gripe. En la década de 1960, una mujer con la EP que tomaba amantadina para la gripe le dijo a su médico que sus síntomas de la enfermedad de Parkinson se sentían mucho mejor. Ensayos clínicos posteriores confirmaron los beneficios de la amantadina para algunos síntomas de la EP. El medicamento se recetaba inicialmente para los síntomas motores, antes de que la levodopa se convirtiera en el fármaco más eficaz y ampliamente disponible para la EP. Actualmente, la amantadina se utiliza principalmente para tratar la discinesia.
El ambroxol está aprobado actualmente como medicamento para la tos y se encuentra en fase de ensayo clínico para mejorar la actividad del gen GBA. Ha pasado rápidamente de la fase II a la fase III de ensayos clínicos.
Los activadores de los receptores de GLP-1 son otra categoría de medicamentos que pueden tener un gran potencial modificador de la enfermedad y que actualmente están siendo noticia. Estos medicamentos se desarrollaron principalmente para la diabetes (una de las marcas más conocidas de la categoría es Ozempic).
Los activadores del receptor GLP-1 se unen a un receptor en el exterior de la célula, provocando una cadena de actividades que podrían mejorar la memoria, la supervivencia celular y los efectos de las mitocondrias, al tiempo que reducen la inflamación y la alfa-sinucleína. La exenatida es el primero de ellos sometido a prueba. Varias versiones del mismo, NLY01 (de liberación lenta) y PT320 (pegilado), han sido o son objeto de ensayos clínicos.
Dos medicamentos relacionados, la liraglutida y la lixisenatida, también han sido o están siendo objeto de ensayos clínicos. Los resultados de un ensayo de fase II de lixisenatida publicados en el New England Journal of Medicine el 3 de abril de 2024 están causando mucho revuelo. El tratamiento con lixisenatida en participantes con la EP inicial dio lugar a una menor progresión de la discapacidad motora que el placebo a los 12 meses. El estudio está listo para pasar a un ensayo de fase III.
Sustitución celular
Los primeros estudios para investigar si las células cerebrales podían ser reemplazadas en la enfermedad de Parkinson aislaron y extrajeron células madre productoras de dopamina del tejido fetal humano y las injertaron en los cerebros de participantes con la EP en la investigación. Aunque la investigación resultaba prometedora, los matices y las complicaciones limitaron la investigación a largo plazo.
Los notables avances de la tecnología de células madre en la última década han permitido fabricar células productoras de dopamina a partir de células de la sangre o la piel de un individuo o de células madre embrionarias, desencadenando una nueva generación de investigación con células madre. Hay ensayos clínicos en curso en países de todo el mundo, incluyendo en los EE.UU., que investigan los posibles beneficios en la EP.
Optimismo cauteloso
La EP se presenta de manera diferente en cada individuo. Diferentes causas pueden estimular su desarrollo. La investigación polifacética es esencial para avanzar.
La ciencia debe mantener la mente abierta, seguir la evidencia y —cuando se disponga de tratamientos modificadores de la enfermedad— enfocar los tratamientos adecuados a las personas en las fases de mayor impacto de la enfermedad.
En última instancia, la EP es una enfermedad global con síntomas y un ritmo de progresión único para cada persona que vive con ella. Es importante recorrer diferentes vías de investigación porque puede haber más de una cura.
Aprenda más
La Parkinson’s Foundation trabaja para mejorar el cuidado de las personas con EP y avanzar en la investigación hacia una cura.
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